问

康奈非尼的作用机制？

康奈非尼是一种激酶抑制剂，作用于BRAF V600E，以及野生型BRAF和CRAF体外无细胞测定，IC50值分别为0.35、0.47和0.3 M。RAF基因的突变，如BRAF V600E，可导致组成型激活的BRAF激酶，从而刺激肿瘤细胞生长。康奈非尼还能够在体外结合其他激酶，包括NK1、JNK2、JNK3、LIMK1、LIMK2、MEK4和STK36，并在临床可达到的浓度，减少配体与这些激酶的结合。
康奈非尼抑制表达 BRAF V600 E、D和K突变的肿瘤细胞系的体外生长，在植入了表达 BRAFV600E的肿瘤细胞的小鼠中，康奈非尼诱导了与RAF/MEK/ERK途径抑制相关的肿瘤退化。
康奈非尼和binimetinib 靶向RAS/RAF/MEK/ERK途径中的两种不同激酶。与单独使用任一种药物相比，联合使用encorafenib和binimetinib 在BRAF 突变阳性细胞系中具有更强的体外抗增殖活性，并且在小鼠 BRAF V600E 突变人类黑色素瘤异种移植物研究中具有更强的抗肿瘤活性。