乐伐替尼和索拉非尼治疗难治性甲状腺癌的新方法

甲状腺癌占所有内分泌癌的90％以上，是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，其发病率在过去三十年中有所增加。分化型甲状腺癌（DTC）是最常见的甲状腺癌，占所有甲状腺癌的90％以上。

晚期甲状腺癌亚型，包括甲状腺未分化癌（ATC），由于对治疗的耐药和进展迅速，预后很差，中位总生存期仅几个月。

近期研究揭示了与晚期甲状腺癌的不良临床结果密切相关的机制。其中，上皮-间质转化（EMT）和EMT诱导的癌症干细胞（CSC）耐药为临床结果差的可能原因之一。癌细胞的EMT不仅诱导转移，而且引发耐药。因此，有必要确定甲状腺癌发生的特定分子变化或机制，以改善晚期甲状腺癌相关的不良结果。

索拉非尼是3期试验中测试的第一种酪氨酸激酶抑制剂，于2013年被美国FDA批准用于治疗转移性分化型甲状腺癌（DTC）。对于进展性RAI难治性分化型甲状腺癌（DTC）患者，与接受安慰剂相比，接受索拉非尼治疗时无进展生存期改善。

乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET原癌基因的口服多酪氨酸激酶受体抑制剂。一项III期试验在RAI难治性分化型甲状腺癌（DTC）患者中对乐伐替尼进行了测试，乐伐替尼于2015年被批准用于RAI耐药转移性分化型甲状腺癌（DTC）。乐伐替尼与其他药物最重要的区别在于，其抑制成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）的能力，使其成为对血管内皮生长因子/受体（VEGF/R）抑制剂耐药的有效药物。

研究表明，在转移性肾细胞癌中，序贯使用索拉非尼/乐伐替尼这两种酪氨酸激酶抑制剂，两种药物的顺序对无进展生存期没有显著影响。在非小细胞肺癌中研究了酪氨酸激酶抑制剂和化疗的顺序交替治疗方案。研究人员假设，治疗难治性甲状腺癌，交替使用索拉非尼/乐伐替尼（SoLAT）可能比单药更好更有效。

索拉非尼和乐伐替尼不能完全抑制人源乳头状甲状腺癌（PTC）细胞增殖

为了研究索拉非尼和乐伐替尼对人源PTC细胞的抗癌作用，我们通过MTT试验测定了GSP2和GSP3的细胞增殖。浓度依赖性抑制不完全，但足以确定索拉非尼和乐伐替尼在GSP2和GSP3细胞中的IC50。

SoLAT肿瘤抑制比单药治疗更有效

我们研究了索拉非尼和乐伐替尼交替治疗（SoLAT）晚期PTC的抗癌活性。索拉非尼或乐伐替尼单药治疗并未显著抑制晚期PTC。SoLAT比单药治疗更有效。免疫荧光和细胞周期标志物（如Ki-67）免疫印迹分析证实该结果。

SoLAT在移植瘤模型中诱导肿瘤缩小

索拉非尼或乐伐替尼单药治疗不能显著抑制人源侵袭性PTC细胞移植瘤；索拉非尼和乐伐替尼交替治疗（SoLAT）可显著抑制肿瘤增殖。在任何组中均未观察到全身毒性或治疗相关死亡的证据。索拉非尼或乐伐替尼治疗没有显著影响小鼠的体重。SoLAT组肿瘤体积比索拉非尼或乐伐替尼单药治疗组显著更小（图5c和f）。抗细胞凋亡活性是评估肿瘤生物学行为的关键因素。Bcl-2和p21的水平分别是常见的抗凋亡和细胞周期停滞标志物，通过免疫组织化学和免疫印迹分析检测人源侵袭性PTC细胞移植瘤确定Bcl-2和p21的水平。SoLAT最大程度地降低Bcl-2并增加p21水平。因此，结果表明索拉非尼和乐伐替尼交替治疗（SoLAT）在侵袭性乳头状甲状腺癌（PTC）细胞移植瘤模型中能发挥有效的抗癌活性。

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