吉非替尼vs厄洛替尼vs培美曲塞治疗非小细胞肺癌

肺癌是癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的75％以上。大约50％的NSCLC患者诊断出来时就已经是晚期或转移，并且选择的治疗是姑息性化学疗法。与单药化疗相比，铂双联疗法治疗效果更好，被认为是晚期NSCLC的标准一线治疗。虽然肺癌预后不良，但相当一部分患者在一线治疗后进展，此时患者具有良好的体力状态（PS）和足够的器官功能，应考虑进一步的挽救治疗。

多西他赛（docetaxel）获批晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的二线治疗之后，研究人员对其他几种药物作为潜在替代选择的疗效和安全性进行了评估。培美曲塞（Alimta、Pemetrexed）是一种多靶点抗叶酸化合物。一项随机III期临床试验表明，培美曲塞非劣效于多西他赛，3级或4级毒性较低。厄洛替尼（Tarceva）是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）。III期BR.21研究在731例晚期NSCLC患者中比较了厄洛替尼与最佳支持治疗（BSC）。与BSC相比，接受厄洛替尼治疗的患者显示出更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

吉非替尼（Gefitinib、Geftinat、Iressa、易瑞沙、ZD1839）是另一种口服表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。一项大规模II期试验显示，在先前接受过一种治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，250mg/天的剂量是安全有效的。Thatcher等人进行的III期研究未能证明吉非替尼优于BSC；但随后的III期INTEREST研究，在接受过含铂化疗的晚期或转移性NSCLC患者中比较吉非替尼与多西他赛，表明吉非替尼临床效果类似，耐受性更好，给药比多西他赛更方便。这三种药物已经获批并且已被普遍用作NSCLC患者的二线治疗或挽救治疗，本研究在既往接受过治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中比较了三种药物的疗效和安全性。

患者特征

研究期间，57名患者分组接受培美曲塞（n=20），吉非替尼（n=20）或厄洛替尼（n=17）治疗。各组患者特征比较均衡，但在培美曲塞组中吸烟者更常见。培美曲塞组的化疗周期中位数为2（范围，1至4）。吉非替尼和厄洛替尼组患者中位治疗时间分别为3.2个月（范围0.8~18.3）和4.4个月（范围0.5~17.5）。

评估肿瘤反应和生存

在57名患者中，两名患者（培美曲塞组和吉非替尼组各一名）未进行治疗反应评估。培美曲塞的客观反应率为5.3％，吉非替尼为25％，厄洛替尼为12.5％（p=0.22）。培美曲塞，吉非替尼和厄洛替尼的疾病控制率DCR分别为5.3％，40.0％和50.0％（p<0.01）。培美曲塞组中一名患者部分反应（PR），除此之外该组中没有观察到其他患者保持部分反应（PR）或疾病稳定（SD）≥1个月。

中位随访时间为12.1个月。52名患者疾病进展（培美曲塞组20名，吉非替尼组19名，厄洛替尼组13名），20名患者死亡（培美曲塞组8名，吉非替尼组7名，厄洛替尼组5名）。培美曲塞组，吉非替尼组和厄洛替尼组的中位无进展生存期PFS分别为1.7，3.5和4.4个月（p<0.01）。各组的中位总生存期OS为5.6，21.8和21.5个月（p=0.04）。PFS和OS的Kaplan-Meier曲线如图所示。

单变量分析显示，服用EGFR TKI、女性和不吸烟的患者PFS显著延长。多变量分析显示，只有使用EGFR TKI才能独立地延长PFS。接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的患者之间反应率（p=0.43）、DCR（p=0.74）和PFS（p=0.43）无显著差异。

对于非鳞癌（p<0.01）、男性（p=0.02）、吸烟者（p=0.02）、体力状态评分良好的患者（0或1;p<0.01）、对既往治疗反应良好的患者（p<0.01）、≥60岁患者（p=0.03），接受吉非替尼或厄洛替尼治疗的DCR高于接受培美曲塞治疗。

吉非替尼组20名患者中的12名、厄洛替尼组17名患者中的10名在进展后接受培美曲塞作为挽救治疗。这22名患者中有3名部分反应（PR）;但是，反应持续时间不到1个月。在培美曲塞组中，20名患者进展后有16名接受吉非替尼（2名）或厄洛替尼（14名）作为挽救治疗；只有一名患者PR，反应持续时间为4.5个月。

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