奥拉帕尼+PD-L1抗体或西地尼布+PD-L1抗体治疗女性癌症的安全性和临床活性：I期研究

奥拉帕尼（Lynparza、olaparib）是一种口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂，已被美国FDA和欧盟批准用于治疗BRCA突变晚期卵巢癌。

PD-L1抗体durvalumab是一种人IgG1-K单克隆抗体，已被美国FDA批准用于治疗尿路上皮癌和非小细胞肺癌。

2015年6月29日至2016年5月19日期间，共有26名女性入组该研究，其中1名患者在数据截止时（2016年10月13日）仍在接受durvalumab加奥拉帕尼治疗，持续>15个月。卵巢癌是最常见的肿瘤类型（26名患者中有19名[73％]）。

剂量优化和安全性

已将推荐2期研究剂量鉴定为：奥拉帕尼片剂300 mg每日两次，durvalumab 1500 mg静脉注射每4周一次，西地尼布（cediranib）20 mg给药5天/停药2天。durvalumab加奥拉帕尼治疗未观察到DLT。对于durvalumab加奥拉帕尼，最常见的治疗期间发生的不良事件（AE）是血液学毒性，发生率高于奥拉帕尼单药治疗。

相比之下，durvalumab加西地尼布耐受不佳。8名患者中有7名患者报告复发性2级或非剂量限制性毒性（DLT）3-4级不良事件（AE），因此停用或减少西地尼布剂量；剂量水平1组的两名患者因新出现肺血栓栓塞而停用西地尼布；剂量水平1组的一名患者在第二治疗周期剂量减少，剂量水平2组的4名患者，因为2级腹痛、腹泻和疲劳（第二、三和五治疗周期）需要减少剂量。

两名患者由于治疗期间发生的不良事件（AE）——3级结肠炎（第六周期）和3级肺动脉高压（第五周期）——停药。患者接受全身性皮质类固醇治疗，症状无改善。肺动脉高压患者也存在血栓栓塞，并在停止治疗后约1个月后死亡；尸检结果显示疾病进展，包括心包积液和肺、甲状腺、淋巴结和其他器官浸润。

方案修订又增加了一个西地尼布剂量组：20mg给药5天/停药2天。该剂量组中的一名患者在第一治疗周期报告4级高血压DLT，其他5名患者在所有给药周期中耐受该治疗剂量。所有患者至少报告一例治疗期间发生的不良事件（AE），如上表所示。

临床活性

durvalumab加奥拉帕尼（D+O）的客观反应率为17％（12名患者中的两名患者）。疾病控制率（完全反应+部分反应[PR]+疾病稳定[SD]≥4个月）为83％，表明大多数患者（10/12名患者）存在一定临床获益。除一名患者外，其余患者种系BRCA突变检测均为阴性；种系BRCA突变状态未知的患者SD达3个月。

接受durvalumab加西地尼布（D+C）治疗的12名患者进行肿瘤反应评估；由于药物毒性或在第一周期撤回知情同意，两名患者无法评估，未显示进展。12名患者中有6名达到PR（≥5至≥8个月，客观反应率为50％）;其中3名接受剂量水平3治疗，表明西地尼布间歇给药没有减弱肿瘤的反应。

药代动力学PK研究

奥拉帕尼和西地尼布的PK曲线如上图所示。剂量标准化奥拉帕尼的曲线下面积（AUC；首剂量和稳态调整）随着durvalumab暴露而增加，但平均值没有统计学差异（P=.09）。在durvalumab给药之前和之后单独使用奥拉帕尼的任何PK参数没有显著差异，并且总体结果与奥拉帕尼片剂PK相似。

首剂量的西地尼布PK与文献一致；只有当西地尼布每天给药时，剂量标准化西地尼布的AUC（AUC/D）和最大血浆浓度（Cmax）随着durvalumab暴露而增加。在发生肺动脉高压（n=1）和结肠炎（n=1）的两名患者中观察到更大的AUC/D。肺动脉高压患者的Cmax/D（ng/mL/mg）和AUCτ/D（hr*ng/mL/mg）分别从3.81增加至14.8、从38.6增加至106。结肠炎患者的Cmax/D和AUCτ/D分别从1.79增加至5.99、从33增加至103。暴露增加的可能原因是稳态下的清除率降低（P=.010）。西地尼布间歇给药方案与充分洗脱有关，避免了在durvalumab存在下西地尼布显著的PK变化，血浆暴露和清除恒定即是证明。

使用BROCA-HR分析同源重组缺陷表型

通过BROCA-HR进行事后探索性分析，将潜在的同源重组缺陷（HRD）表型与对durvalumab加奥拉帕尼的临床反应相关联。商业检测出的两名SD患者体细胞BRCA突变经BROCA-HR确认。临床反应和HRD表型之间没有明确的关联。

另外，分析表明，肿瘤对治疗的反应与PD-L1表达无关。

药效学研究

研究人员还评估了联合治疗前后循环血浆IFN-γ和IL-6的变化。循环血浆IFN-γ和IL-6的中位值没有统计学显著差异。

这是PD-L1加奥拉帕尼或西地尼布联合治疗的首次报道。durvalumab加奥拉帕尼/durvalumab加西地尼布可耐受并且具有一定活性。

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