克唑替尼治疗这类基因突变晚期非小细胞肺癌有优势

靶向药物使肺癌的治疗范式发生巨大转变，肺癌的治疗进入精准医学时代。在肺腺癌患者中至少64％可检测到一种遗传异常。EML4和ALK之间的重排导致ALK激酶的激活，ALK激酶在2007年被鉴定为非小细胞肺癌（NSCLC）的致癌基因。尽管ALK融合仅占晚期NSCLC患者的3％至13％，但它对晚期NSCLC精确靶向治疗具有显著影响。

目前ALK重排常用3种检测方法：荧光原位杂交（FISH）、Ventana免疫组织化学法（Ventana-IHC）和基于聚合酶链反应（PCR）扩增基础上的技术。在中国，这三种方法均由中国ALK阳性非小细胞肺癌专家诊断共识推荐，被中国食品药品监督管理局批准作为伴随诊断用于识别ALK阳性患者。

此外，最近发现细胞-间充质-上皮细胞转变（c-Met）也是NSCLC中有前景的靶点。c-Met基因编码肝细胞生长因子（HGF）的高亲和力受体。HGF结合增强了c-Met的内在酪氨酸激酶活性，参与细胞增殖、侵袭、抗细胞凋亡反应等过程。许多实体和血液系统恶性肿瘤中的功能获得性MET突变、MET扩增和c-Met过度表达引起c-Met途径的激活。在初治NSCLC患者中，MET扩增发生率为7.3-10.4％。MET外显子14-改变占肺腺癌的0.9-3.0％；据报道，在NSCLC中约22.2-67.2％存在c-Met蛋白过表达并且预后不良。c-Met途径的激活被认为是EGFR-TKI疗法的耐药机制之一。

以前认为ALK重排与表皮生长因子受体（EGFR）和KRAS突变相互排斥。然而，已经鉴定出约0.3％至1.3％的的晚期患者同时存在EML4-ALK重排和EGFR突变。ALK重排和c-Met过表达之间也可能发生重叠。

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种具有抗c-Met和ALK活性的多靶点药物，在一系列临床试验中反应率较高，是ALK重排晚期NSCLC患者的一线治疗。在ALK重排患者中克唑替尼的客观反应率（ORR）和中位无进展生存期（PFS）分别为74％和10.9个月，而化疗分别为45％和7.0个月。在使用克唑替尼治疗的19名c-Met过度表达患者中，11名部分反应（PR）。

研究人员分析了晚期NSCLC中c-Met过度表达共存的ALK重排频率，以及克唑替尼对这类患者的疗效。

患者特征

对来自两个机构的4622名晚期NSCLC患者（2011年至2016年的3762名患者，2015至2016年就诊的860名患者）进行了电子病历筛查，筛选ALK基因状态，其中282名被确定与ALK重排。该研究招募了160名ALK阳性晚期NSCLC患者，用于检测c-Met表达。16名患者被鉴定为c-Met过度表达，占ALK重排患者的10.0％（16/160）。分析116名患者对克唑替尼的反应。c-Met过度表达的ALK重排患者相对比较年轻，不到45岁，并且大多数是女性和患有腺癌的非吸烟者。

在c-Met过表达的8名ALK重排NSCLC患者中，MET扩增为阴性，而7个患者由于组织不足而基因突变处于未知状态。

c-Met过度表达的ALK重排NSCLC患者对克唑替尼的反应

共有116名ALK重排患者入组研究，评估克唑替尼的疗效，包括101名没有c-Met过表达的患者和15名c-Met过表达的患者。c-Met过表达组和无c-Met过表达组的客观反应率（ORR）分别为86.7％（13/15）和59.4％（60/101）（P=0.041）。两组靶病变大小的最佳百分比变化的瀑布图如上图所示。

c-Met过表达的ALK重排NSCLC患者的生存期

在c-Met过表达组中中位PFS显示出优势趋势（15.2 vs 11.0个月，P=0.263）。在没有c-Met过表达的ALK重排患者中，中位总生存期OS为33.5个月（95％CI，24.8-41.1个月），而c-Met过表达患者的OS无法估计，两组存在显著差异（HR=3.2,95％CI，1.06-4.67，P=0.031）。死亡风险比为3.2（95％CI，1.06至4.67）。使用多变量Cox回归模型分析临床变量，包括性别、吸烟史、病理类型、ECOG体力状态评分、诊断时的临床疾病分期。结果表明，ECOG体力状态评分（HR=2.6;95％CI=1.29-5.41，P=0.008）是OS的独立预后因素。

研究人员认为：“在少数晚期NSCLC患者中，C-Met过表达与ALK重排共存。克唑替尼在这类患者中可能存在疗效优势。”

本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。

医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅