克唑替尼治疗非小细胞肺癌时的无症状性窦性心动过缓

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种MET/ALK双重抑制剂。克唑替尼在82名间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的初步研究结果已经发表。克唑替尼总体具有良好的耐受性，轻度1至2级胃肠道紊乱、1级一过性视觉障碍常见，肝酶升高罕见，肺炎极罕见。在纳入试验（NCT00585195）的NSCLC患者中，观察到克唑替尼尚未完全描述的重要药效学作用之一——无症状性重度窦性心动过缓（心率[HR]≤45）。在这里，研究人员描述了三名患者的特征及其心电图（ECG）。

病例1是一名32岁的中国女性，无吸烟史，IV期ALK重排NSCLC。患者于2010年5月初开始口服克唑替尼250 mg每天两次作为其四线治疗，治疗前心电图显示基线HR为84。在开始使用克唑替尼后2周内，她出现了无症状性重度窦性心动过缓（HR≤45）并且在其接受克唑替尼治疗期间持续存在。

32岁窦性心动过缓（HR=43），PR间期为130毫秒

心电图显示不存在QTc延长，没有电解质异常，患者没有同时服用任何β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂。在治疗2周内通过计算机断层扫描/正电子发射断层扫描证实肿瘤显著反应，在克唑替尼治疗的第4周部分反应。在整个克唑替尼治疗过程中，没有相关症状，血压正常，没有进行过剂量减少或延迟。2010年11月患者疾病进展。

病例2是一名80岁的白人女性，IV期新发MET扩增NSCLC，有既往吸烟史。治疗前心电图显示基线HR为71，PR间期为209毫秒。她于2010年5月下旬开始口服克唑替尼250 mg每天两次作为二线治疗，治疗第1天心电图显示HR为67，PR间期为230毫秒。短时间内实现对克唑替尼的症状和放射学反应，在4周内确认部分反应。

80岁窦性心动过缓（HR=44），PR间期为229毫秒

研究方案要求的ECG显示窦性心动过缓（HR<55）（HR为48-51，PR间隔为211-217毫秒）。对克唑替尼的部分反应持续；到2011年6月，在随访就诊时的HR显示重度窦性心动过缓（HR≤45）。患者依然无症状表现，没有电解质异常，甲状腺检查正常。她没有同时使用β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂。截止2011年7月20日的最后一次随访，在14个月中，患者继续以相同剂量250 mg口服克唑替尼治疗，没有进行过剂量减少或延迟。

病例3是一名50岁的墨西哥男性，既往轻度吸烟（30年前戒烟）。他在2006年被诊断出IV期NSCLC，于2010年8月中旬开始口服克唑替尼250 mg每天两次作为其四线治疗，治疗前ECG显示基线HR为65。克唑替尼治疗第1天的心电图显示HR在54和62之间。两周后，心电图显示出现窦性心动过缓（HR 51-54）。

50岁窦性心动过缓（HR=39），PR间期为174毫秒

到2011年3月，他出现重度窦性心动过缓（HR≤45），但仍然没有观察到症状，患者每天都在跑步机上继续锻炼。2011年7月的临床访视记录HR为39。他经常运动，在克唑替尼治疗的12个月内，体力状态评分一直保持在0分。同样，甲状腺检查正常，没有电解质异常，也没有服用过任何β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂。在克唑替尼治疗期间，患者血压保持正常。截止到2011年7月20日的最后一次随访，确认对克唑替尼的部分反应，没有进行过剂量减少或延迟。

目前的不良事件常用术语标准，对窦性心动过缓分级仅根据症状以及是否需要干预而不是实际HR，在类似患者中观察到的重度窦性心动过缓在大型临床试验中可能不被注意，特别是没有出现症状的话。上述三名患者继续使用克唑替尼，没有减少或延迟剂量，因为不良事件是无症状的，并且患者可能受益于连续克唑替尼治疗。研究人员为患者提供明确的指导，以便立即报告任何窦性心动过缓的迹象，如头晕或晕厥。

大多数ALK重排NSCLC患者更年轻，从不吸烟，因此几乎没有合并症，体力状态评分良好，并且可以耐受没有症状的重度窦性心动过缓。然而，重要的是，要了解克唑替尼的这种药效学作用，因为患者可能长时间服用克唑替尼；应尽可能避免克唑替尼与其他已知可引起心动过缓的药物（如β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等）同时使用。应定期监测心率和血压。如果出现不会危及生命的症状性心动过缓，暂停使用克唑替尼直到恢复为无症状性心动过缓或心率为60或以上，重新评估合并用药，并调整克唑替尼的剂量。

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