继发于克唑替尼用药的性腺功能减退症：转移性非小细胞肺癌男性患者

非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，大约4％在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因发生重排。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种靶向ALK和MET酪氨酸激酶抑制剂，在ALK阳性NSCLC患者中可提高反应率并延长中位无进展生存期。

克唑替尼已获得美国FDA的批准，用于治疗晚期ALK重排NSCLC患者。克唑替尼的副作用包括：1/2级恶心（54％），腹泻（48％），视觉障碍（41％），便秘（24％），头晕（15％），疲劳（10％）。典型病例的出现使药物相关性腺功能减退症引起了研究人员的注意。

本文报道了接受克唑替尼治疗的男性睾酮水平偏低的发生率及其发作的快速性和停用克唑替尼后的可逆性，并讨论了其后果和可能的依据。

患者特征

上表列出了接受随机睾酮水平检测的转移性NSCLC患者的特征。对接受克唑替尼治疗的19名转移性NSCLC患者进行了测试，该组中的三名ALK阳性患者在克唑替尼治疗开始前后都检测了睾酮水平。对19名未接受克唑替尼治疗的转移性NSCLC患者进行了测试，包括5名表皮生长因子受体（EGFR）突变患者和2名ALK基因重排患者（两者均为克唑替尼初治患者，当时接受培美曲塞治疗）。非克唑替尼治疗组多数患者接受化疗或厄洛替尼（19名患者中的14名;74％）治疗。

对于克唑替尼治疗组和非克唑替尼治疗组，患者的中位年龄相似（分别为60岁和63岁），在第一次睾酮评估前6个月内通过磁共振成像评估的脑转移率相似（均为26％），接受过全脑放疗（WBRT）的患者比例类似（均为16％）。在克唑替尼治疗组19名患者中8名（50％）出现1级或2级疲劳，并且没有3级或4级疲劳记录。非克唑替尼治疗组无法获取NCI-CTCAE症状。两组中没有患者同时接受皮质类固醇激素治疗。

激素水平

克唑替尼治疗组中的睾酮水平相比非克唑替尼治疗组显著较低（平均总睾酮水平，131 ng/dL vs 311 ng/dL;P=.0002）。在克唑替尼治疗组中，19名患者中19名（100％）睾酮水平偏低（<241ng/dL），而非克唑替尼治疗组中19名患者中的6名（32％）睾酮水平偏低。

5名ALK重排NSCLC患者在接受克唑替尼治疗前测量睾酮水平（包括：2名在当前分析时仍未接受培美曲塞治疗且未接受克唑替尼治疗的患者，及3名随后接受克唑替尼治疗的患者），只有1名患者（20％）睾酮水平偏低（平均值，355.8 ng/dL）。

在克唑替尼治疗组中10名检测患者中的9名（平均6.8 ng/dL），游离睾酮水平也很低（<9 ng/dL）。非克唑替尼治疗组中没有患者检测游离睾酮水平。激素测定的抽血时间与患者的睾酮水平之间没有相关性（r=-0.04）。

睾酮水平偏低的患者中，克唑替尼治疗组和非克唑替尼治疗组的促卵泡激素（FSH）、促黄体激素（LH）和催乳素（PRL）平均水平没有显著差异。对于可获得甲状腺刺激激素的患者，测量值均在正常范围内。

克唑替尼治疗相关的动态变化

两名ALK重排NSCLC患者之前的睾酮水平正常，在开始克唑替尼治疗后14至21天睾酮水平迅速下降。在同一时期，基线LH水平较高的两名患者LH水平均下降。基线FSH水平偏高的1名患者用药后降低，但另一名患者的FSH水平保持稳定。

克唑替尼治疗组中的4名患者由于毒性（中性粒细胞减少症）、同时放疗或进展，暂时停用克唑替尼或永久停用给药。分析这4名患者，克唑替尼停要后几天内睾酮水平升高，在克唑替尼重新给药后数天内睾酮水平降低。这些患者未测量同时的促性腺激素水平。

所有睾酮水平偏低患者都评估了睾酮治疗的益处和风险，19名患者中有10名随后开始接受睾酮治疗；在接受克唑替尼治疗的同时，睾酮水平增加至正常范围。在患者开始睾酮治疗前后，没有关于特定性腺机能减退相关症状的正式记录。

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