肺腺癌ALK和ROS1重排患者的临床病理特征及治疗效果

肺癌是中国癌症相关死亡的最常见原因。大多数非小细胞肺癌（NSCLC）患者在诊断时已是晚期。

在过去的三十年中，化疗一直是主流治疗方法，疗效非常有限。与单独化疗相比，基于分子靶点的NSCLC治疗策略已广泛用于临床，明显改善了治疗结果。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）和c-ros癌基因1（ROS1）是NSCLC中两种最常见的重排基因突变。之前的研究表明，NSCLC中ALK和ROS1的发生率分别约为3-7％和1-2％。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）就是一种高效的多激酶抑制剂，已获批用于治疗晚期间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排或ROS1重排非小细胞肺癌（NSCLC）。

本研究的目标是：探讨没有携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的肺腺癌ALK/ROS1重排患者的临床病理特征及克唑替尼治疗效果。

患者基本特征

共招募了788名EGFR野生型肺腺癌患者，其中732名可进行ALK/ROS1检测。男性患者391人，女性341人，中位年龄59岁[28-81]岁。323名患者有吸烟史，409名患者为非吸烟者。

患者在初步诊断时都没有接受任何靶向治疗。临床分期：晚期（n=219），I期（n=205），II期（n=112）和III期（n=196）。患者临床特征总结于上表。

组织学特征

共评估了621名患者的组织学类型。在601例侵袭性腺癌中，组织学主型分别为乳头状（n=165,27.5％），腺泡（n=148,24.6％），微乳头状（n=103,17.1％），实性（n=91，15.1％），epidic（14.0％），侵袭性腺癌变体（n=10，1.7％）。

共604名患者提供TTF1和napsin A结果；分别有509和546名患者为TTF1和napsin A呈阳性。收集545名患者的P63结果，其中520名为阴性；560名患者未CK5/6阴性，31名阳性。

ALK和ROS1基因检测结果

89个样本为ALK阳性，32个样本为ROS1阳性。ALK和ROS1的发生率分别为12.2％和4.4％。在89名ALK阳性患者中，男性42名，女性47名，中位年龄49.5岁。19名患者有吸烟史，70名属于非吸烟者。

对于32名ROS1阳性患者，中位年龄为53.5岁，其中46.8％为男性。ALK/ROS1阳性与阴性患者的比较总结于上表。

ALK/ROS1重排与病理特征的相关性

在实性主型腺癌中ALK和ROS1重排发生率均显著高于其他亚型（P=0.006和0.015）。TTF1阳性患者的ALK和ROS1发生率分别为13.8％和5.1％。而napsin A阳性的ALK和ROS1发生率分别为13.9％和5.1％。TTF1阳性的ALK和ROS1重排发生率明显高于阴性患者（P=0.01和0.035）。在napsin A阳性和阴性患者中发现了类似的趋势。而在CK5/6和P63表达患者的ALK/ROS1发生率无此趋势。

在接受RT-PCR检测的89名ALK阳性患者中，34名用FISH检测，32名为阳性。在643名ALK阴性患者中，102名患者接受FISH检测，1名患者为阳性。在32名ROS1阳性患者中，7名经FISH检测确认为阳性。

治疗效果

在89名ALK阳性患者中，33名在复发或转移后接受克唑替尼治疗。对于32名ROS1阳性患者，其中6名在晚期接受克唑替尼治疗。

ALK和ROS1重排患者的疾病控制率分别为87.9％和100％。ALK和ROS1阳性患者的客观反应率（ORR）分别为60.6％和83.3％。ALK阳性患者的中位无进展生存期（PFS）为9.5个月，ROS1阳性患者未达到。

罕见ALK/ROS1重排双阳性患者

2014年5月，一名56岁男性患者因呼吸困难被送往浙江省肿瘤医院。影像学研究显示右上肺叶肿块伴有肾上腺转移。肺部肿块的活组织检查提示组织学肺腺癌（部分印戒细胞）。EGFR突变的状态是野生型。一线培美曲塞和顺铂化疗（PFS=5个月）之后接受二线多西紫杉醇（PFS=2个月）治疗。影像学报告显示，疾病进展，纵隔、锁骨上、腋窝淋巴结受累。入组研究后，ALK/ROS1检测结果为双阳性。FISH检测确认存在ALK/ROS1重排。于2015年2月24日开始接受克唑替尼（250mg，bid）治疗。影像检查显示，2个月后淋巴结显著反应，克唑替尼治疗继续至最后一次随访，PFS>1年。

研究显示，在EGFR野生型肺腺癌患者中，分别有12.2％和4.4％携带ALK和ROS1重排。只报告了一例ALK/ROS1双阳性。对ALK/ROS1重排患者，克唑替尼的疗效无显著差异。

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