克唑替尼治疗MET+透明细胞肉瘤的疗效和安全性

一项多国前瞻性II期临床试验（EORTC 90101'CREATE'），评估克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）治疗MET和/或ALK突变肿瘤患者的疗效和安全性。在此公布CREATE试验6个疾病队列中透明细胞肉瘤（CCSA）队列结果。

患者特征，临床筛查

2013年1月28日至2014年12月1日期间，在8个欧洲国家的16个中心招募了43名诊断为CCSA的患者。根据病理学，只有36/43名（84％）患者确诊CCSA符合条件。

7名不符合条件的病例包括2名黑色素瘤、3名非特异性恶性肿瘤和1名病理学材料不足的病例。一名患者在中央复查前退出研究。这些患者均未接受研究治疗。

在36名中央证实CCSA的患者中，共有34名参加该研究（步骤3）并开始接受克唑替尼治疗。两名患者撤回知情同意。共有28名符合条件的确诊CCSA患者（26名MET+和2名MET-）开始使用克唑替尼治疗，可评估主要终点。

遗传分析

在36名中央确诊CCSA患者中，32名（88.9％）记录EWSR1重排（MET+）。只有3名患者（8.3％）没有检测到EWSR1。由于技术故障，剩余一名患者未能进行FISH测试。

患者特征

在确诊为CCSA的患者人群中，31名MET+患者、2名MET-CCSA患者、1名MET状态未知（MET？）患者接受克唑替尼治疗。

患者的中位年龄为44岁，35.3％（12/34）的ECOG体力状态（PS）评分为1，大多数[91.2％（31/34）]曾接受过手术。只有26.5％（9/34）接受过系统治疗，说明此类患者除参加临床试验之外缺少治疗选择。

克唑替尼治疗

截至2017年3月2日，中位随访时间为281天（范围43-933），2.9％（1/34名）的患者仍在接受治疗。只有38.2％（13/34）的患者需要减少剂量或调整剂量。克唑替尼的治疗持续时间为3-849天。

克唑替尼在MET+CCSA中的活性

主要终点是由当地研究者评估的客观反应率（ORR）。在1/26名MET+患者中观察到部分反应（PR）[3.8％ORR;95％置信区间（CI）：0.1％至19.6％]。试验未达到主要终点。患者的反应持续时间为851天以上；患者在数据截止时仍处于积极治疗状态，已接受40多个治疗周期。按照RECIST标准评估，17/26名MET+患者（65.4％）疾病稳定（SD）。8名患者（30.8％）出现疾病进展。18/26名MET+患者实现疾病控制（DCR;69.2％，95％CI：48.2-85.7）。

中位无进展生存期PFS为131天（95％CI：49-235）。第3，6，12和24个月无进展生存率分别为53.8％（34.6-73.0），26.9％（9.8-43.9），7.7％（1.3-21.7）和7.7％（1.3-21.7）。

中位总生存期OS为277天（95％CI：232-442），1年时生存率为36.1％（95％CI：18.2％至54.3％），2年时生存率为9.4％（95％CI：1.7％至25.3％）。上图显示了治疗期间靶病变的最优改善。有一半MET+CCSA患者的病灶明显减小。

克唑替尼在MET-/MET？CCSA中的活性

没有MET−患者实现反应：一名患者在治疗第143天疾病稳定之后进展，一名患者在治疗第66天疾病进展。研究人群的关键疗效数据总结在上表中。

安全性和毒性

研究期间，未观察到新的安全特征。34使用克唑替尼的患者中，最常见的（发生率≥10％）治疗相关不良事件为：恶心（52.9％），疲劳（50.0％），呕吐（35.3％），腹泻（32.4％），便秘（26.5％），视力模糊（20.6％）。

在MET+透明细胞肉瘤（CCSA）中使用克唑替尼的无进展生存期与在单药阿霉素一线治疗转移性软组织肉瘤的结果类似。

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