阿法替尼成功治疗EGFR外显子20-ins突变肺腺癌患者

表皮生长因子受体（EGFR）基因突变常见于无吸烟史女性肺腺癌患者。据报道，全球肺腺癌EGFR的发生率约有10％至30％。EGFR突变主要发生在外显子18至21中，其中外显子19缺失和外显子21 L858R点突变被称为敏感突变，对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感。

EGFR中罕见突变包括外显子20-ins突变（插入突变），占所有EGFR突变的4％-10％。一般来说，EGFR外显子20-ins突变对第一代EGFR抑制剂耐药，EGFR外显子20-ins突变型肺腺癌患者中第二代或第三代EGFR抑制剂的疗效尚不清楚。大多数患者选择化疗。我们报告了一例EGFR外显子20-ins突变A767delinsASVD病例，患者使用第二代TKI阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）治疗。

病例报告

一名63岁中国女性（无吸烟史）于2017年3月由于慢性咳嗽就诊。计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）显示左下叶、左胸膜转移和左侧恶性胸腔积液。通过经支气管肺活检，患者诊断为cT3N2M1 IV期肺腺癌。

通过定量实时PCR在活组织检查样本中检测到EGFR突变（外显子20插入H773_V774insH，D770_N771insG，V769_D770insASV，D770_N771insSVD）。患者无意进行化疗。

从2017年3月底开始每日口服80mg奥希替尼（osimertinib）。两个月后，CT扫描显示疾病稳定。在4.4个月后，患者感到胸闷，观察到肿瘤进展，并出现大量恶性胸腔积液，通过剥脱细胞学检查发现其为腺癌。无进展生存期（PFS）为4.4个月。

通过下一代测序（NGS）对整个外显子组进行胸腔积液基因检测，提示外显子20-ins仍然存在，但插入点是A767del insASVD，同时还有EGFR基因扩增，PIK3CA基因：H1047R外显子20突变，RAC1基因扩增。

从2017年8月底开始，患者在知情同意下接受阿法替尼（40 mg/天）治疗。治疗期间，原发肿瘤直径减小，胸腔积液明显减少。疗效评估为疾病稳定（SD）。2018年3月CT扫描显示，疾病再次发展。PFS为7.4个月。

目前，EGFR外显子20-ins突变患者对第一代EGFR TKI治疗的反应已经在2-49名患者小型回顾性研究中进行了探索。与EGFR外显子19缺失和L858R不同，大多数携带EGFR外显子20-ins突变的NSCLC（A763_Y764insFQEA除外）对第1代EGFR-TKI（例如吉非替尼或厄洛替尼）没有放射学或临床反应。传统认为，V769_D770insASV对EGFR TKI耐药，但据Naidoo报道，一名V769_D770insASV突变患者，对EGFR TKI表现出部分反应，至进展时间（TTP）长达20个月，总生存期（OS）为24个月。关于EGFR外显子20-ins突变治疗的数据（A763_Y764insFQEA和V769_D770insASV除外）显示，对第1代EGFR-TKI的客观反应率（ORR）仅为5％~8％，PFS只有1.4到2.5个月。

第一代EGFR-TKI治疗对EGFR外显子20-ins突变（A763_Y764insFQEA除外）NSCLC没有显著作用。因此，大多数EGFR外显子20-ins突变患者接受化疗。许多医生建议，EGFR外显子20-ins突变晚期肺腺癌患者将化疗作为标准一线治疗方案。Jarushka Naidoo等报道，铂类双联化疗的ORR为63％，厄洛替尼治疗组的ORR为27％。Geoffrey R.Oxnard等报道，17名EGFR外显子20-ins突变患者接受联合化疗，ORR为58％，中位治疗时间为5.9个月。生存分析显示，这类患者（化学疗法或联合第1代EGFR-TKI）的OS与野生型EGFR突变相似（中位OS分别为16.5和20.0个月），两者均短于常见EGFR突变患者（中位OS为33.0个月）。

大多数报告认为V769_D770insASV对EGFR TKI耐药，最初在该患者中检测到外显子20插入突变（H773_V774insH，D770_N771insG，V769_D770insASV，D770_N771insSVD）。为了靶向EGFR突变（包括EGFR T790 M突变），已经开发了多种EGFR-TKI：第2代药物阿法替尼和dacomitinib，以及第3代奥希替尼和rociletinib。该患者首先尝试了第3代EGFR-TKI奥希替尼，PFS为4.4个月。疗效优于第一代EGFR TKI。

本文报告一例罕见的A767delinsASVD病例，阿法替尼成功治疗可能为外显子20插入突变患者（特别是拒绝或不适合化疗的患者）提供一种新的治疗选择。对于EGFR 20插入突变，不同的基因组变体使其生物学行为和对靶向疗法的反应复杂多样。随着对EGFR外显子20-ins突变罕见亚型的功能和结构差异的了解日益增加，需要进一步研究对EGFR TKI的差异反应以及携带这类突变患者的总生存期。

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