艾乐替尼可能使肺癌恢复对克唑替尼的敏感性：病例报告

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）的药物，已成功用于治疗ALK突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。美国FDA于2016年3月批准了克唑替尼治疗ROS1重排NSCLC的新适应症。

这里报告了一名患有多发性脑转移和癌性脑膜炎的患者，该患者接受过多种细胞毒性化学疗法治疗，在后期使用克唑替尼和艾乐替尼进行治疗，并且对克唑替尼再次冲击治疗有放射学证实的反应。

病例报告

一名48岁的东亚男性，曾是一名轻度吸烟者，切除肺右下叶的IA期复发性腺癌（pT1N0M0）。该患者被诊断为右锁骨上和腋窝淋巴结和右胸壁复发。2009年在东京检测，没有观察到EGFR突变，发现棘皮动物微管相关蛋白样（EML）4-ALK融合。从2009年6月起，患者接受顺铂+培美曲塞化疗，共进行4个周期，随后进行培美曲塞维持治疗6个周期，实现部分反应。

此后，患者接受了姑息性放疗，并在参加一项临床试验期间，从2012年8月至2013年3月接受厄洛替尼（150 mg/天）±tivantinib（ARQ197,720 mg/天）治疗。之后，患者开始接受克唑替尼治疗，剂量为250 mg，每日两次。观察到3级QTc延长；因此，将剂量减少到200mg/天。在治疗期间观察到持续的厌食和呕吐，9个月后疾病进展。患者接受三个周期的多西紫杉醇治疗，最终出现伴有库欣综合征的多发脑转移；随后接受全脑照射治疗。从2014年12月起接受纳米颗粒-白蛋白结合紫杉醇治疗9个周期，然后服用艾乐替尼（600mg/天）6个月，实现部分反应。

患者接受吉西他滨作为六线化疗，第三治疗周期内逐渐出现伴有颈部僵硬的虚弱和食欲减退；因此，怀疑是癌性脑膜炎。实验室数据显示无明显异常，多发性增强病变，出现脑膜增厚。

考虑到患者的体力状态较差，从2015年8月开始接受克唑替尼（每天两次250mg）作为挽救治疗。开始克唑替尼治疗后一周，磁共振成像显示脑中转移灶、肿瘤周围水肿和脑膜增厚改善。但是肝转移进展，并且患者的恶心和体力状态没有大大改善。需要停止克唑替尼治疗，患者转诊至姑息治疗部门。恶心略有改善；在一周后患者由于呼吸衰竭死亡。

对于本文病例，首次克唑替尼治疗因肝转移而失败；针对肝脏病变的进展给予艾乐替尼，克唑替尼再次冲击治疗对中枢神经系统（CNS）转移有效，而肝脏病变没有反应。该临床过程似乎与先前报道的大多数ALK阳性NSCLC病例不同。

研究人员认为有以下三个原因1）艾乐替尼（或其他细胞毒性药物）使肿瘤恢复了对克唑替尼的敏感性；2）转移性肿瘤的遗传特征在不同器官中有所不同；3）多线化疗和全脑放射治疗破坏了血脑屏障的渗透性。与克唑替尼相比，艾乐替尼是一种选择性ALK抑制剂；体外研究表明，艾乐替尼可激活其他途径，如涉及MET和EGFR的途径。如果本文病例中也发生这些现象，则艾乐替尼激活的细胞增殖途径被多激酶抑制剂克唑替尼抑制，导致CNS转移实现良好反应。

结论

本文报道了一名ALK阳性NSCLC患者，该患者之前接受过克唑替尼、艾乐替尼和细胞毒性药物治疗，并且在克唑替尼再次冲击治疗后，脑转移和癌性脑膜炎有良好反应。该病例可能表明，艾乐替尼通过激活替代细胞增殖途径，恢复了肿瘤（特别是CNS转移）对克唑替尼的易感性。

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