曲美替尼+达拉非尼+伊匹单抗可能导致重度胃肠道不良事件

曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂。

免疫疗法、BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼治疗转移性黑色素瘤已经使临床结果产生了显著改善。药物作用机制的差异表明，这些组合可能会带来疗效进一步的改善。研究人员正在进行一项1/2期研究（NCT01767454），分析达拉非尼+伊匹单抗（ipilimumab）双联疗法以及达拉非尼+曲美替尼+伊匹单抗三联疗法在转移性BRAF V600E/K突变黑素瘤中的安全性。

在7名接受达拉非尼，曲美替尼和伊匹单抗治疗的患者中，报告了2例结肠炎继发肠道穿孔。在伊匹单抗以3mg/kg剂量给药之前，患者已完成14天的导入期，没有报告不良事件，导入期的剂量：达拉非尼100mg每日两次，曲美替尼1mg每日一次。

病例1：一名患有转移性黑色素瘤的67岁女性，接受了三联药物治疗。首次服用伊匹单抗两周后，患者出现弥漫性结肠炎，CT扫描与直肠-乙状结肠急性憩室炎穿孔一致。停止使用研究药物，患者住院治疗。给予甲基强的松龙2mg/kg，静脉给予抗生素，症状改善。穿孔无需手术而治愈，甲基强的松龙在2个月内逐渐减量。

病例2：一名患有转移性黑色素瘤的45岁女性接受了三联药物治疗。她耐受达拉非尼+曲美替尼和第一次伊匹单抗给药，但在第二次伊匹单抗给药2周后，患者出现了2级腹泻。结肠镜检查证实全结肠受累的溃疡性结肠炎。停止使用研究药物，患者住院治疗。甲基强的松龙和泼尼松以2mg/kg/天剂量给药3天，临床症状迅速改善，之后泼尼松1mg/kg/天治疗持续3天。腹泻改善至1级，泼尼松减量至0.65 mg/kg/天。

十天后，症状恶化，患者再次住院。乙状结肠镜活组织检查证实结肠炎。甲基强的松龙增加至2mg/千克，患者的病情恶化，并且CT证实弥漫性结肠炎伴有肠穿孔。在最后一次伊匹单抗给药后41天进行右侧回肠结肠切除术。病理检查与伊匹单抗诱导的结肠炎一致。患者恢复至基线状态，随后接受达拉非尼治疗（150 mg每日两次），其黑色素瘤得到控制。

两名患者的传染病检测结果均为阴性，也未发生肠转移。

发生这两例不良事件之后，该研究的三联疗法队列停止患者入组。虽然患者数量很少，但导入期后达拉非尼和曲美替尼+一次或两次伊匹单抗给药后，七名患者中两例肠穿孔使三联疗法毒性高于伊匹单抗单药的可能性增加；伊匹单抗单药治疗时3-5级结肠炎的发生率为5％，肠道穿孔的发生率为1.1％（伊匹单抗包装说明书，2014）。达拉非尼和曲美替尼双联疗法罕见结肠炎不良事件，没有报道过导致结肠穿孔的结肠炎。

评估达拉非尼150 mg和伊匹单抗3 mg/kg的研究队列继续入组，在25名患者中仅报告一例3级结肠炎。这些观察结果表明，达拉非尼和伊匹单抗方案中加入1 mg曲美替尼（推荐剂量的50％）可能会增加肠穿孔的风险。对于本文中的病例2，逐渐减少类固醇治疗的速度可能导致了结肠炎的复发。

上述研究结果突显了在I期临床试验中评估新型联合疗法的必要性。7名接受达拉非尼和伊匹单抗加用曲美替尼的患者中有2例重度结肠不良事件，证明毒性可能无法预测。应该意识到使用未获批药物组合（例如免疫检查点抑制剂+MEK抑制剂）的潜在风险，并且临床试验应该遵循免疫相关不良事件监测和管理指南。

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