曲美替尼+达拉非尼用于BRAFV600E突变黑色素瘤：治疗停止后长期完全反应

BRAF抑制剂如达拉非尼和维罗非尼在黑色素瘤治疗中显示出良好的活性，但所有患者在治疗一段时间后最终发生耐药。BRAF抑制剂加MEK抑制剂（如曲美替尼或cobimetinib）可切断一条耐药途径，提高反应率，改善总生存期（OS），而且无相关累积毒性。

最近，对转移性黑色素瘤临床试验的生存数据进行长期随访（随访时间长达28个月）的探索性分析显示，BRAF加MEK抑制剂的联合治疗明显优于BRAF抑制剂单药治疗。随着时间的推移，BRAF加MEK抑制剂在无进展生存期（PFS）和OS方面的优势持续。

曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂。

本文描述了一名BRAFV600E突变黑色素瘤患者，患者接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗并获得长期完全反应（CR）。

病例报告

2002年8月，一名57岁的白人男子被转诊到我机构，切除左胸骨旁区域的皮肤病变，被诊断为浅表性扩散黑色素瘤，乳头状真皮浸润深度为0.3 mm，IB期pT1bN0M0，慢性炎症，毛细血管新生和真皮组织细胞色素沉着。患者从2003年起患2型糖尿病。2008年，他接受了经尿道电切术治疗良性前列腺增生症。

患者每6个月定期随访，进行临床评估和皮肤检查，血液检查（全血细胞计数[CBC]，肝功能检查[LFT]，血脂谱和乳酸脱氢酶[LDH]水平），区域淋巴结和腹部超声检查以及必要时的X射线诊断。直到2012年随访时，除伴有淋巴细胞增多症的间歇性中性粒细胞减少症外，未发现相关异常。

2013年初，由于复发性淋巴结炎，患者就诊风湿病科，排除常见的风湿性疾病。未发现炎症生物标志物水平的变化，如红细胞沉降率（ESR）和C-反应蛋白（CRP）；血清LDH水平正常。2013年11月，左腋窝区域的超声检查显示三处低回声淋巴结，彩色多普勒血管分布异常，边界明显。细胞学检查证实存在黑素瘤转移。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）评估显示CD4+辅助细胞增加，CD4/CD8比率增加。检测到外显子15 BRAFV600E突变。

正电子发射断层扫描（PET）显示，黑色素瘤转移到右侧气管旁淋巴结和左侧腋窝区域。脑部CT扫描显示无转移，LDH水平正常。

由于存在BRAFV600E突变证据，在2014年1月底，建议患者每天口服维罗非尼 1920 mg治疗。由于强烈皮肤（过敏反应/免疫系统紊乱2级CTC AE 4.03）和呼吸超敏反应，在3天后停止维罗非尼治疗。此超敏反应发作后，尝试以每日1440 mg的剂量重新开始服用维罗非尼，但观察到腭部水肿和肿痛（过敏反应/免疫系统疾病2级CTC AE 4.03）。超敏反应消退后，以每天960 mg的剂量重新开始维罗非尼治疗，但过敏反应复发，治疗停止。

2014年3月，在患者仅接受7剂维罗非尼治疗后，PET扫描显示部分反应（PR）。考虑到对维罗非尼治疗的良好反应，假设BRAF抑制剂的疗效较好。

出于这个原因，建议联合使用达拉非尼和曲美替尼。2014年5月，开始使用达拉非尼150 mg+曲美替尼2 mg治疗。2014年7月，前臂出现轻微皮肤过敏反应（过敏反应/免疫系统疾病1级CTC AE 4.03）后，治疗暂停数天。2014年12月，发生了新的局部皮肤反应（过敏反应/免疫系统疾病1级CTC AE 4.03）。由于这个原因，治疗剂量减少：达拉非尼100mg+曲美替尼1.5mg。2014年8月，PET扫描显示完全代谢反应。

2016年4月，治疗因患者的决定而中断。从那时起，每3个月定期进行一次随访，进行临床评估和PET扫描。2017年10月，患者的临床状况保持良好，体力状态评分=0。PET扫描显示完全代谢反应，血液检查结果（包括LDH水平）正常。

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