克唑替尼诱导间质性肺病消退后艾乐替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌

引言

间变性淋巴瘤激酶（ALK）最初发现于间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种酪氨酸激酶抑制剂，对于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）有抗肿瘤活性。然而，据报道，克唑替尼相关的间质性肺病（ILD）是一种罕见但可能致命的并发症。

艾乐替尼是一种新型口服ALK抑制剂，在NSCLC中具有良好的抗肿瘤活性。临床试验显示，艾乐替尼在患有克唑替尼耐药性疾病的患者中显示出有前景的活性，并且总体耐受性良好。艾乐替尼(Alectinib、阿雷替尼、Alecensa)是第二代ALK抑制剂，适用于既往接受克唑替尼后病情进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗。对于发生克唑替尼诱导ILD的患者，艾乐替尼的安全性尚未确定。在此描述了在发生克唑替尼诱导的ILD后用艾乐替尼成功治疗的一例ALK阳性NSCLC病例。

病例报告

一名63岁的日本男性，有吸烟史，咳嗽4个月。该患者被诊断为晚期肺腺癌（cT4N3M1b），伴骨、脑和多发淋巴结转移。荧光原位杂交分析显示ALK基因重排。服用克唑替尼（250mg，每天两次）作为一线疗法。

在第27天，患者出现高烧和劳力性呼吸困难。胸部计算机断层扫描（CT）显示肿瘤大小减小；然而，双侧出现新的广泛磨玻璃影和牵引性支气管扩张。患者吸氧后，动脉血气分析显示PaO2为48.5mmHg。

胸部CT显示双侧胸腔积液，但没有左心衰竭的证据。也没有感染的迹象。基于这些发现，怀疑是克唑替尼诱导的ILD。立即停用克唑替尼，并开始使用甲基强的松龙冲击疗法（1g/天，持续3天），之后口服泼尼松龙，剂量为65mg/天。鉴于患者的症状和放射学检查结果有所改善，泼尼松龙剂量逐渐减少。停用克唑替尼后10周，泼尼松龙剂量降至25mg/天。胸部CT显示，ILD没有复发，但原发病灶已再度增大。

在讨论了ILD恶化的风险并获得患者的知情同意后，开始使用艾乐替尼（300 mg，每天两次）。2周后，原发病灶的大小减小，ILD没有恶化。患者接受连续艾乐替尼治疗，无需进行类固醇治疗，没有出现疾病进展ILD也没有复发4个月以上。

讨论

接受第一代ALK抑制剂克唑替尼治疗与ILD发展的风险相关。ILD可能比较严重，偶尔也会致命。克唑替尼诱导的ILD可能存在至少两种模式的放射学现象，即“弥漫性肺泡损伤（DAD）”和“过敏性肺炎（HP）”模式。

在大多数情况下，DAD模式比较严重且可能致命：胸部CT显示双侧磨玻璃影快速、广泛发展。HP模式不太严重，可能不一定需要停用克唑替尼：胸部CT显示磨玻璃影只限于局部且微弱。对于克唑替尼诱导的ILD后成功再次使用克唑替尼治疗，文献中报告过一些病例，但都属于非DAD模式。DAD模式患者应避免再次使用克唑替尼治疗，因为死亡率非常高。

虽然克唑替尼是ALK、MET和ROS1受体酪氨酸激酶的多靶点抑制剂，但艾乐替尼对ALK具有高度选择性。与克唑替尼相比，ALK的高选择性可能有助于降低其毒性。本文克唑替尼诱导ILD病例属于DAD模式，用艾乐替尼成功治疗。

因此，如果在密切监测下，无论ILD为DAD模式或非DAD模式，艾乐替尼都可以被认为是出现克唑替尼诱导ILD的替代药物。

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